Lê Uy Mục có tên húy là Lê Tuấn (黎濬), còn có tên là Lê Huyên (黎諠) hay Lê Nghị (黎誼), là con trai thứ hai của Lê Hiến Tông, mẹ là Chiêu Nhân Duệ Hoàng hậu Nguyễn Thị Cận, người làng Phù Chẩn, huyện Đông Ngàn, Bắc Giang. Ông cũng là anh thứ của vua Lê Túc Tông.

Lê Hiến Tông có sáu người con trai: con cả là An vương Lê Tuân (安王黎洵) do Mai Quý phi sinh; con thứ 2 là Uy Mục đế Lê Tuấn; con thứ 3 là Lê Thuần (Lê Túc Tông) do Trang Thuận Duệ Hoàng hậu sinh[1]; con thứ 4 là Thông vương Lê Dung (通王黎溶) do Bùi Quý phi sinh ra; con thứ 5 là Minh vương Lê Trị (明王黎治) và cuối cùng là Tư vương Lê Dưỡng (思王黎瀁).

Chiêu Nhân Hoàng hậu sinh thời thân phận hèn kém, bị Trường Lạc Hoàng hậu xem thường. Ngày 5 tháng 5, năm Hồng Đức thứ 19 (1488), giờ Tỵ, bà sinh ra ông rồi qua đời do băng huyết, ông được giao cho Nguyễn Kính phi nuôi nấng. Kính phi không có con, xem ông như con đẻ và hết lòng chăm sóc.

Lê Túc Tông mất sớm sau sáu tháng tại vị, để lại di chiếu truyền ngôi cho anh thứ Lê Tuấn. Tuy nhiên, Huy Gia Thái hoàng thái hậu không chịu lập ông lên ngôi, mà muốn truyền ngôi cho người trong hoàng tộc là Lã Côi vương. Nguyễn Kính phi cùng đại thần Nguyễn Nhữ Vy bày mưu lừa Thái hoàng thái hậu ra khỏi thành đón Lã Côi vương, sau đó đóng cửa thành và nhanh chóng sắp xếp đưa được ông lên ngôi. Thái hoàng thái hậu quay về thấy vậy thì không vui, bà cho rằng mẹ ông là người thấp hèn, nên ông cũng sẽ chẳng ra gì, điều này khiến Lê Tuấn oán hận Thái hoàng thái hậu.

Ngày 18 tháng 12 năm 1504, Lê Tuấn lên ngôi, tự xưng làm Quỳnh Đô động chủ (瓊都洞主), đặt niên hiệu là Đoan Khánh (端慶), đại xá thiên hạ.